Infecciones virales y diabetes tipo I: discusión de una hipótesis preclínica

Publicado el marzo 30, 2021 por Issis A. Pérez Alvarado

Introducción

Distinguir si un efecto es resultado directo de un evento dado o una simple coincidencia, permite determinar si un tratamiento funciona o establecer los factores etiológicos de una enfermedad. Una asociación estadística resulta de la observación de una correlación entre factores, pero no prueba la existencia de una relación de causa y efecto. Para evaluar la existencia de causalidad, se requiere controlar los factores relacionados con el resultado a estudiar y minimizar la influencia de factores externos (a través de la aleatorización, por ejemplo).

Las líneas de estudio que sirven para determinar si un factor propuesto tiene influencia en la etiología de cierta enfermedad se componen de etapas preclínicas y clínicas. En la fase preclínica se llevan a cabo ensayos en modelos animales, celulares o in silico; por lo que la evidencia derivada de ellos debe manejarse con muchas reservas al intentar relacionarla con el fenómeno en humanos. 

Si los resultados preclínicos son alentadores, se continúa con la etapa clínica de investigación en humanos, donde se busca obtener más conocimiento con posible impacto en la clínica. En esta etapa se requiere que el diseño del estudio cumpla con los estándares de calidad para poder realizar interpretaciones más certeras sobre la validez y los posibles sesgos de los resultados. 

Generalidades

La diabetes tipo I es una enfermedad crónica con un fuerte componente autoinmune, en la cual se presentan niveles elevados de glucosa en sangre debido a la baja o nula producción de insulina por el páncreas y que se suele presentar durante la infancia o adolescencia. Se ha observado que existe un patrón estacional y se tiende a diagnosticar más durante los meses más fríos. Esto levantó sospechas de una posible relación con las infecciones virales estacionales [7].

En un inicio se pensó que la infección viral, junto con la respuesta inmune que origina, causaría la destrucción de las células β pancreáticas encargadas de producir y secretar insulina. No obstante, diferentes análisis han revelado una ausencia de muerte celular [2, 4], por lo que la destrucción de células infectadas sería una causa muy poco probable de diabetes tipo 1.

No obstante, investigaciones han permitido crear una lista de virus sospechosos entre los cuales los enterovirus figuran en el primer puesto, además de otros virus que han sido descritos son, entre estos: herpesvirus como el citomegalovirus, herpes simple tipo 1 y Epstein Barr, así como el virus de Ljungan, retrovirus humanos endógenos y rotavirus [1, 6].

Evidencias y descubrimientos

Entre los resultados recopilados por los diferentes estudios que utilizaron técnicas de detección molecular, se han identificado enterovirus, en específico los coxsackievirus tipo 4 y 1 B [1, 2, 4].

Los principales hallazgos relacionados con enterovirus muestran que la detección del material genético viral en suero se asocia con un incremento en el riesgo de aparición de autoanticuerpos dirigidos hacia los islotes pancreáticos por un periodo de seis meses. Asimismo, la infección podría preceder hasta por un año a la aparición del ataque inmune contra los islotes [1, 7]. En este punto cabe señalar el hallazgo del material genético de estos virus tanto en los islotes como en las células de los ductos pancreáticos [4].

Por otra parte, la presencia de enterovirus se correlaciona con la infiltración de células T y con la detección de moléculas inflamatorias consideradas como marcadores de infección viral [5]. Adicionalmente y dentro de la evidencia que apoya la implicación de enterovirus en la etiología de la diabetes tipo I, se ha registrado una mayor frecuencia de anticuerpos contra el coxsackievirus tipo 1B en niños diabéticos, en comparación al control. En este estudio se reclutaron 249 niños diabéticos (con diagnóstico reciente) y 249 controles, del año 2001 al 2005 y pareados por el momento de la toma de muestra, sexo (55% masculinos), edad (media de 9 años) y país de reclutamiento (Finlandia, Suecia, Inglaterra, Francia y Grecia). Cabe señalar que sólo se estudiaron niños de un reducido grupo de países europeos y el número de participantes fue pequeño.

Así, este virus se asocia con un riesgo más elevado de autoinmunidad hacia las células β el cual aumenta cuando la infección se presenta pocos meses antes de la aparición de autoanticuerpos [3].

Éste mismo año se conceptualizó un mecanismo molecular a través del cual el coxsackievirus tipo 4B podría desencadenar diabetes tipo I, en un modelo de ratón que recibió células pancreáticas humanas. Los resultados mostraron que el virus silencia el gen Pdx1, lo que provocaría que las células β productoras de insulina pierdan su función e identidad, en tanto se asemejan a las células α responsables de elevar los niveles de glucosa en sangre. Dicho estudio también estableció la correlación entre la expresión del gen Pdx1 y la presencia viral en las células β pancreáticas de pacientes diabéticos [8].

Mecanismos propuestos

El mecanismo más aceptado sugiere que en individuos susceptibles genéticamente, las infecciones virales promueven daño al tejido y un microambiente inflamatorio que contribuirían a la activación de células auto-reactivas. Para complementar el esquema anterior, se ha propuesto que los componentes virales serían semejantes en su estructura a ciertos elementos de las células β, lo que en individuos con predisposición genética generaría una reacción cruzada con el sistema inmune, que atacaría tanto a la infección como a las células productoras de insulina (i.e., mimetismo molecular).

Otra hipótesis sugiere que hay virus capaces de ocasionar una infección crónica en las células de los islotes pancreáticos. Sin embargo, no se ha reportado presencia de enterovirus más allá de cuatro meses. También se propone que algunos individuos tendrían incapacidad para eliminar de manera adecuada al patógeno.

Cabe destacar la existencia de estudios clínicos que han reportado un aumento de la incidencia de diabetes en pacientes con secuelas por COVID-19 [8].

Es necesario mencionar que existen estudios en humanos donde no se encontró correlación entre la enfermedad e infecciones virales [5]. Además hay que recordar que la diabetes es una enfermedad multifactorial, con un componente genético importante. Del mismo modo, existe la posibilidad que diferentes infecciones puedan jugar un papel en la aparición de la misma enfermedad [1]. Sin duda deben realizarse más estudios clínicos de calidad para un mejor conocimiento sobre el papel de las infecciones virales (y otras no virales) en el desarrollo de la diabetes, que de confirmarse, expandirán las posibilidades de nuevos tratamientos.

Para saber más:

https://exme.cochrane.org/blog/2020/11/19/1-3-asociacion-no-es-lo-mismo-que-causalidad/

https://www.stanfordchildrens.org/es/topic/default?id=enteroviruses-160-63es

https://es.wikipedia.org/wiki/Retrovirus_end%C3%B3geno

https://es.wikipedia.org/wiki/Coxsackievirus#:~:text=El%20coxsackievirus%2C%20o%20virus%20de,familia%20Picornaviridae%2C%20del%20g%C3%A9nero%20Enterovirus.

 

Autora:  Issis Abril Pérez Alvarado – Universidad de Guadalajara

 

Referencias: 

(1) Ken T. Coppieters, Tobias Boettler, and Matthias von Herrath. Virus Infections in Type 1 Diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. DOI: 10.1101/cshperspect.a007682.

(2) Ken T. Coppieters, Anna Wiberg, and Matthias G. Von Herrath. Viral infections and molecular mimicry in type 1 diabetes. APMIS. 2012. DOI: 10.1111/apm.12011.

(3) Darius A. Schneider and Matthias G. von Herrath. Potential viral pathogenic mechanism in human type 1 diabetes. Diabetologia. 2014. DOI: 10.1007/s00125-014-3340-7.

(4) Merja Roivainen and Karin Klingel. Virus Infections and Type 1 Diabetes Risk. Curr Diab Rep. 2010. DOI: 10.1007/s11892-010-0139-x.

(5) Isabella Spagnuoloa, Aurora Pattia, Guido Sebastiania, Laura Nigia, and Francesco Dottaa. The case for virus-induced type 1 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013. DOI: 10.1097/MED.0b013e328362a7d7.

(6) Teresa Rodriguez-Calvo, Somayeh Sabouri, Florence Anquetil, and Matthias G. von Herrath. The viral paradigm in type 1 diabetes: Who are the main suspects? Autoimmunity Reviews. 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.019.

(7) Nicola Principi, Maria Giulia Berioli, Sonia Bianchini, and Susanna Esposito. Type 1 diabetes and viral infections: what is the relationship? Journal of Clinical Virology. 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2017.09.003.

(8) Hugo Bernard, Ana Teijeiro, Almudena Chaves-Pérez, Cristian Perna, Basanthi Satish, Anna Novials, Jennifer P. Wang, and Nabil Djouder. Coxsackievirus B Type 4 Infection in β Cells Downregulates the Chaperone Prefoldin URI to Induce a MODY4-like Diabetes via Pdx1 Silencing. Cell Reports Medicine. 2020. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100125.

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