Síntesis de estrógeno en el cerebro y la función neuronal
Publicado el enero 25, 2024 por Davide E. De Dominicis
Créditos de la imagen destacada: kjpargeter – freepik
Traductor: Issis A. Pérez Alvarado– Universidad Nacional Autónoma de México
Autor y Artículo original: Davide E. De Dominicis – «Estrogen synthesis in the brain and neural function»
Introducción
El sistema endocrino representa una dimensión compleja y fascinante con una fuerte relación entre varios órganos. Los mediadores químicos fisiológicos contribuyen a un grupo heterogéneo de eventos biológicos en aumento. La revisión resumida en este post del blog tiene como objetivo describir los roles del 17β-estradiol (E2), un estrógeno sintetizado en el cerebro por la enzima aromatasa, involucrado en mantener y promover la función neuronal.
Mientras se revisan en detalle estas funciones, esta entrada del blog resalta los problemas y preguntas que permanecen sin respuesta en este campo. Además, se presentan potenciales líneas de investigación a futuro en el área de la neuroendocrinología.
Producción de estrógeno: localización de la aromatasa en el cerebro
Evidencia reciente ha mostrado que existe una elevada síntesis de la enzima aromatasa en varias regiones del cerebro, como el tálamo, la amígdala o el hipocampo. En este sentido, estudios que han utilizado tomografía de emisión de positrones (PET), confirman la existencia de diferencias entre sexos en la concentración de la enzima en el hipotálamo izquierdo. De manera complementaria, otros estudios han encontrado una expresión significativa del gen de la aromatasa, en especial en los botones terminales y cuerpos celulares de varios tipos neuronales.
Los interesantes resultados obtenidos por algunas investigaciones, explican las diferencias en la concentración de la aromatasa entre sexos por la localización de la enzima. Existen estudios en embriones de ratón, los cuales mostraron que en los animales con genotipo XY había una mayor expresión de la aromatasa en la amígdala, respecto a los ratones con cariotipo XX, independiente al sexo gonadal. En la actualidad hay escasa evidencia de procesos similares en otras regiones cerebrales y en especies distintas, los resultados de otros estudios que analizan estas diferencias son contradictorios debido a diferencias en su diseño metodológico. Por ejemplo, algunos estudios que obtuvieron resultados significativos optaron por una estrategia experimental in vitro y contrastan con la evidencia obtenida in vivo.
Para regular la producción de E2 en el cerebro, existe evidencia que involucra mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales. Por ejemplo, fosforilaciones en respuesta a calcio o glutamato, modulan rápidamente la producción de estrógeno dependiente de los sitios que son fosforilados en la aromatasa. Por el contrario, la metilación inhibe la síntesis de E2 a nivel transcripcional en un modelo de células de glioblastoma. Por el momento, la evidencia sobre un efecto análogo en células normales del Sistema Nervioso Central (SNC) es limitada.
Regulación de la síntesis de estrógeno: procesos moleculares clave
Las hormonas desempeñan un papel fundamental en la regulación de la síntesis de E2. La testosterona parece incrementar la actividad de la aromatasa al incrementar sus niveles de RNA mensajero en el cerebro de distintos modelos animales y el propio E2 es efectivo en la regulación de la actividad de la aromatasa, pero los resultados suelen ser divergentes debido a las diferencias en los diseños de los estudios.
La evidencia demuestra roles similares en la regulación de la aromatasa para los progestágenos, glucocorticoides y péptidos hormonales como la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y la hormona inhibidora de gonadotropina (GnIH). De manera interesante, el glucocorticoide dexametasona es el regulador más potente que se ha encontrado, actúa específicamente en el promotor del gen E2 localizado en el exón 1, el cual en especial, regula la expresión del gen en cerebro.
Algunas investigaciones estudiaron el rol que tienen otros factores que alteran la producción de E2, como el envejecimiento o los contaminantes. Parece que el envejecimiento contribuye en la reducción de los niveles de E2, al disminuir la expresión de la aromatasa y otras enzimas relacionadas con la síntesis de esteroides. Otros estudios indican que contaminantes como el bisfenol A, inducen estrés oxidativo e inflamación, pudiendo causar un incremento en la producción de E2, probablemente como un mecanismo de defensa del cerebro. Sin embargo, se requiere más evidencia.
Algunos otros estudios se han enfocado en la inducción de expresión de la aromatasa después de una lesión cerebral e inflamación. No obstante, los mecanismos subyacentes a estos eventos no están claros.
Efectos de E2 en la función neuronal: plasticidad sináptica, aspectos cognitivos y neuroprotección
La plasticidad sináptica es un cambio en la fuerza de la conexión neuronal dependiente de la actividad en las neuronas, fundamental para el aprendizaje y la memoria. Experimentos realizados en varias especies con letrozol, un inhibidor de la aromatasa, muestran que la disminución en los niveles de E2 reduce la densidad sináptica tanto in vitro como in vivo. No obstante, los resultados son contradictorios al considerar las diferencias entre sexos, y los autores sugieren que podrían requerir mayores dosis del inhibidor para observar efectos significativos en los individuos masculinos. Para llevar a cabo un estudio que considere variables como el sexo, es necesario conocer el método adecuado de muestreo para seleccionar a los individuos de la población de manera correcta (Magee et al., 2020).
Los estudios basados en el uso de letrozol, también se realizaron para evaluar el potencial de E2 en la modulación de la memoria y funciones cognitivas tanto en humanos como en modelos animales. Por ejemplo, un estudio realizado en mujeres tratadas con letrozol, usó pruebas cognitivas y análisis por resonancia magnética (MRI). En él, los resultados revelaron que el tratamiento farmacológico alteró los procesos en el hipocampo asociados con la memoria. Asimismo, protocolos de investigación similares llevados a cabo en modelos murinos, demostraron una reducción significativa en los niveles de E2 asociada con defectos en la memoria de trabajo y habilidades para reconocer objetos nuevos.
Durante las últimas dos décadas, varios estudios sugieren un papel neuroprotector del estrógeno. Los estudios iniciales, en particular, se enfocaron en el incremento de los niveles de E2 tras una lesión cerebral y al estimular la aromatasa en astrocitos. Además, estos estudios indicaron que la testosterona y el E2 tenían un efecto neuroprotector contra los daños del ácido domoico, una neurotoxina. La administración de un inhibidor de la aromatasa bloqueó el efecto de la testosterona en este proceso, lo cual sugiere que solo su transformación en E2 puede garantizar la aparición de los efectos neuroprotectores. Algunos trabajos han mostrado la existencia de neuroprotección mediada por E2 en otras regiones del cerebro. Mientras, otros pocos estudios emplearon animales hembras y mostraron el mismo efecto del estrógeno.
Conclusiones y consideraciones del autor
Este artículo del blog destaca la hipótesis principal para explicar los resultados contrastantes de los estudios analizados en el artículo de revisión. Las diferencias en el diseño de los estudios son una razón relevante para explicar estas contradicciones.
Más investigación arrojaría respuestas apropiadas a las preguntas que permanecen sin responder. Los autores sugieren que el desarrollo de nuevos modelos animales podría ayudar a los investigadores a reducir el número de variables involucradas. Así como también las diferencias en la producción de estrógeno entre sexos y su actividad, continúan a la espera de ser esclarecidas y explicadas. Por esta razón, los autores proponen enfocarse en comparaciones directas entre sujetos animales de ambos sexos. Aunado a esto, se requiere que los médicos realicen investigación clínica de forma adicional, pues los estudios que involucran muestras de cerebro humano post-mortem representan una interesante perspectiva a futuro.
La revisión resumida en esta entrada cubre estudios principalmente de ciencia básica y provee muy poca evidencia clínica. Aun así, el artículo sería útil para entender mecanismos moleculares en este tema para investigación futura. Más investigación clínica apoyaría en el diseño de nuevos abordajes terapéuticos para la presentación sintomática de pacientes neurológicos, como aquellos que viven con demencia o trastornos neuropsiquiátricos como depresión y esquizofrenia (Russell et al., 2019).
Referencias
- Brann, D. W., Lu, Y., Wang, J., Zhang, Q., Thakkar, R., Sareddy, G. R., Pratap, U. P., Tekmal, R. R., & Vadlamudi, R. K. (2022). Brain-derived estrogen and neural function. Neuroscience and biobehavioral reviews, 132, 793–817. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.11.014
- Magee, J. C., & Grienberger, C. (2020). Synaptic Plasticity Forms and Functions. Annual review of neuroscience, 43, 95–117. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-090919-022842
- Russell, J. K., Jones, C. K., & Newhouse, P. A. (2019). The Role of Estrogen in Brain and Cognitive Aging. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 16(3), 649–665. https://doi.org/10.1007/s13311-019-00766-9
