Fases de estudio de los ensayos clínicos: a propósito de las vacunas para COVID-19

Publicado el diciembre 17, 2020 por Ana María Goyeneche García

Los ensayos clínicos son investigaciones indispensables que se desarrollan en seres humanos para probar una intervención cuyo objetivo puede ser prevenir, mejorar o amortiguar una enfermedad. Y se habla de ensayos clínicos aleatorizados cuando un ensayo clínico asigna sin preferencia a un paciente a un grupo u otro mediante el empleo del azar. Estos se clasifican según la intervención que evalúen: de diagnóstico (e.g., pruebas médicas), de tratamiento (e.g., medicamentos, vacunas, técnicas quirúrgicas, etc), de detección (i.e., intervenciones para el diagnóstico precoz), preventivos (i.e., intervenciones para reducir probabilidades de desarrollar una enfermedad), y de calidad de vida (en personas con enfermedades crónicas). En esta entrada de blog nos centraremos en ensayos de tratamiento, pero entiéndase que estas etapas son extrapolables a los otros tipos de ensayos, con algunas acotaciones que no revisaremos en esta ocasión. 

Los ensayos clínicos de tratamiento se hacen en una serie de fases (pasos) secuenciales; es decir, si una molécula (o nuevo fármaco) tiene éxito en una fase del estudio puede pasar a la siguiente. Todo inicia con la fase de descubrimiento y desarrollo: en esta los investigadores postulan una molécula que por sus características podría ser útil. Si esta es prometedora (según estudios en el laboratorio) se desarrollan experimentos para postular cuáles serían los beneficios y riesgos (eficiencia y seguridad) potenciales en los seres humanos. Antes de probar esta en seres humanos, se debe evaluar el potencial de causar daño grave (toxicidad) mediante estudios in vitro (por ejemplo, en tejidos vivos) y en vivo (i.e., animales). Si se considera que la relación riesgo/beneficio es favorable, se procederá a la fase clínica, donde constantemente se estará evaluando esta relación, y si el riesgo es mayor no se continuará a una fase posterior. 

La fase clínica consta de 4 fases que se caracterizan—de acuerdo a lo que dice la FDA—según el objetivo del estudio, número de participantes y otras características.

Fase 1: ¿Es seguro?

• Evaluación seguridad: en esta se busca conocer y analizar la farmacocinética y farmacodinamia de la molécula.
• Observar los eventos adversos más comunes y serios.
• Establecer la dosis efectiva más baja y no peligrosa y la vía óptima de administración.
• Estudiar posibles interacciones medicamentosas.
• Esta fase se hace en un grupo pequeño de voluntarios sanos (20 a 100 individuos).
• Duración: de varios meses. Es importante conocer que aproximadamente el 70% de moléculas pasan a la siguiente fase.

Fase 2: ¿Funciona?

• Se evalúa eficacia: participan pacientes para ver cómo les va con la molécula con respecto a pacientes de características similares con un tratamiento diferente, usualmente una sustancia inactiva (placebo). 
• Se obtienen datos complementarios de seguridad y tolerancia.
• Se establece la dosis óptima (dosis más alta con menores efectos adversos)
• Esta fase se hace en un grupo de pacientes >100 (usualmente 100 a 300 pacientes).
• Duración: varios meses a dos años. Aproximadamente solo el 33% de moléculas pasan a la siguiente fase.

En el caso de las vacunas se evalúa su inmunogenicidad, es decir, la capacidad que ésta tiene de inducir una respuesta inmune adecuada  que reconozca y ataque al agente patógeno para la cual está diseñada.

Fase 3: ¿Es más eficaz que lo que tenemos?

• Fase comparativa: se evalúa la seguridad y eficacia de esta nueva molécula con las usadas en la práctica clínica habitual.
• Al hacerse en un mayor número de personas, permite confirmar hallazgos en una población grande y diversa.
• Confirma seguridad y beneficios en diferentes dosis y en combinación con otros fármacos.
• Esta fase se hace en un grupo más grande de pacientes (>300), se hacen varios “brazos” en el estudio, es decir algunos pacientes reciben el tratamiento de referencia usado actualmente y otros la molécula que se está probando. 
• Un ensayo clínico fase 3 se debe detener si los efectos secundarios son muy graves o si un grupo intervenido tiene resultados significativamente mejores en comparación al grupo control, ya que lo más ético en este caso sería que esté disponible en la mayor brevedad de tiempo para todos los que pudiesen beneficiarse.
• Si los resultados de esta fase son positivos, se solicita autorización para su uso clínico y masivo.
• Duración: uno a cuatro años. Aproximadamente solo el 25 al 30% de los estudios pasan a la siguiente fase.

Es importante considerar que en el caso de la vacuna para el COVID-19 no existen alternativas aprobadas, por lo que la comparación se está haciendo solo con placebo.

Fase 4: Observación

• Esta es la fase de post-comercialización, cuando la molécula ya se encuentra en el mercado. Lo que se hace aquí es la revisión del tratamiento en práctica clínica.
• Al estar disponible de manera masiva, los individuos que la están usando son muchos más y además una población más diversa (diferentes edades, países, etnias, etc).
• Permite evaluar la seguridad y eficacia del fármaco a largo plazo.
• Busca determinar qué tipo de pacientes se benefician más de su uso, recolectar información adicional sobre seguridad, eficacia, uso óptimo, efectos adversos raros; que es posible que no se vean en un grupo pequeño; e incluso identificar otros usos potenciales que podría tener la intervención.
• Duración: indefinida.

Estas fases para desarrollar y comercializar una intervención (medicamento o vacuna, por ejemplo) duran en promedio 8 a 10 años. Actualmente estamos presenciando una carrera por la vacuna para el COVID-19, en la que hay cerca de 200 vacunas registradas. Como menciona la Agencia Europea del Medicamento (EMA): “Los plazos de desarrollo y de aprobación son más rápidos con estas vacunas debido a la emergencia sanitaria”, por lo que hemos sido testigos de cómo en menos de un año, diez de estas vacunas candidatas se encuentran en la fase 3, a un paso de ser presentadas para la aprobación de su comercialización, lo cual sería ideal en el enfrentamiento de la pandemia..

Autora: Ana María Goyeneche García

Imagen: Autoría de Ana María Goyeneche García

Referencias:

1. U.S. Food and Drug Administration. 2018. Step 3: Clinical Research. [Internet] [Consultado el 19 Noviembre 2020]. Disponible en: https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research#:~:text=Clinical%20trials%20follow%20a%20typical,large%20scale%2C%20Phase%203%20studies
2. Roche pacientes.es. Fases De Un Ensayo Clínico-Roche Pacientes. [Internet] [Consultado el 19 Noviembre 2020]. Disponible en: https://rochepacientes.es/ensayos-clinicos/fases.html
3. Prsinfo.clinicaltrials.gov. Clinicaltrials.Gov Protocol Registration Data Element Definitions For Interventional And Observational Studies. [Internet] [Consultado el 19 Noviembre 2020]. Disponible en: https://prsinfo.clinicaltrials.gov/definitions.html#StudyPhase
4. América Digital. 2020. Así Va La Carrera En El Desarrollo De Las Vacunas Contra El Coronavirus En El Mundo. [Internet] [Consultado el 19 Noviembre 2020]. Disponible en: https://www.americadigital.com/mundo/asi-va-la-carrera-para-desarrollar-una-vacuna-contra-el-coronavirus-en-el-mundo-118393
5. Breastcancer.org. 2012. ¿Cuáles Son Las Etapas (Fases) De Un Estudio Clínico? [Internet] [Consultado el 19 Noviembre 2020]. Disponible en: https://www.breastcancer.org/es/tratamiento/estudios_clinicos/fases

Tags: