N of 1 trials: otro tipo de estudio experimental

Publicado el abril 13, 2023 por Ignacio Mesina E

Autor original: Ignacio Mesina – Universidad de Guadalajara, México

Revisor: Dr. Manuel Vargas Peirano – Centro Interdisciplinario de Estudios en Salud, Cochrane Chile, Universidad de Valparaíso, Chile

La medicina basada en la evidencia es clara al establecer la jerarquía de cada uno de los diseños de estudio: sabemos que (en la mayoría de los casos) un ensayo clínico aleatorizado es más adecuado que un estudio de casos y controles para tomar una decisión, por ejemplo. Sin embargo, existen escenarios en los que una pregunta clínicamente relevante no puede ser respondida con la información disponible, o en donde la variabilidad que pueda existir en torno a un tratamiento establecido es considerable y no contamos con suficiente validez externa en los estudios publicados. Una solución a dichos retos pueden ser los N of 1 trials.

Los N of 1 trials son ensayos cruzados, idealmente aleatorizados y cegados, que son conducidos en un solo paciente. En esta clase de estudio el sujeto recibe el tratamiento (o combinaciones de tratamientos) y placebo, cada uno de ellos durante un tiempo determinado, con el fin de observar la respuesta generada por cada ciclo (1). Un ensayo de este tipo no sustituye de ninguna manera la fase de experimentación preclínica de un fármaco, más bien, su enfoque es encontrar el tratamiento adecuado para un paciente con características singulares.

El término tiene su origen en un artículo publicado en 1986 por investigadores de la  McMaster University, quienes presentan el caso de un paciente con asma no controlada a pesar de recibir tratamiento con ipratriopio, teofilina y prednisona. Como no sabían si realmente el tratamiento combinado estaba generando un beneficio en el paciente, diseñaron un ensayo clínico cuya muestra era únicamente el paciente en cuestión. Así, el paciente fue intervenido de manera intercalada con distintos esquemas de intervención o placebo, registrando la sintomatología (o desenlace clínico) al final de cada periodo. Al final del estudio, se concluyó que los periodos con mejoría más notables correspondían a aquellos donde el paciente era tratado con ipratropio y prednisona, por lo que se excluyó la teofilina de su manejo y el paciente reportó mejoría sostenida posteriormente (2).

Los N of 1 trials por su nula escalabilidad (o validez externa) no son un diseño que congregue gran interés en la actualidad, sin embargo posee fortalezas interesantes de analizar:

A nivel experimental, es el epítome de la medicina individualizada (3): Permitiría generar exploraciones iniciales y plantear preguntas clínicas más elaboradas sobre la utilidad y seguridad de un tratamiento (3).

Con el advenimiento de la medicina personalizada, los avances en farmacogenómica y el análisis de datos avanzado, los N of 1 trials pueden abrir paso a preguntas difíciles de contestar. De hecho, es un diseño muy recurrido para evaluar intervenciones no farmacolóogicas complejas, tales como ciertos tipos de intervenciones psicológicas para condiciones de salud mental (4).  Si bien aún existen controversias sobre la unificación de criterios sobre cuestiones metodológicas y maneras de reporte, además de los aspectos éticos involucrados, es interesante observar el papel que este diseño de estudio tiene en el cuerpo de la evidencia de una intervención determinada. Pero su unicidad acarrea grandes desafíos, tales como el rigor metodológico y la transparencia y nivel de detalle en el reporte, para garantizar la reproducibilidad y la utilidad de los hallazgos. Además, hay que tener en cuenta que el acceso al análisis de datos individuales de pacientes en revisiones sistemáticas es cada vez más común (5). Por lo que hay que analizar la pertinencia de la búsqueda o conducción de N of 1 trials con perspectiva.

Referencias:

1. Kravitz RL, Naihua D. Design and Implementation of N-of-1 Trials: A User’s Guide. Vol. 13, Agency for Healthcare Research and Quality. 2014. 1–88 p. 
2. Gordon Guyatt DS. Determining optimal therapy – Randomized trials in individual patients. NEJM. 1986;314(14). 
3. Gabler NB, Duan N, Vohra S, Kravitz RL. N-of-1 trials in the medical literature: A systematic review. Med Care. 2011;49(8):761–8.
4. Shaffer JA, Falzon L, Cheung K, Davidson KW. N-of-1 randomized trials for psychological and health behavior outcomes: a systematic review protocol. Syst Rev. 2015 Jun 17;4:87. 
5. Riley RD, Dias S, Donegan S, Tierney JF, Stewart LA, Efthimiou O, Phillippo DM. Using individual participant data to improve network meta-analysis projects. BMJ Evid Based Med. 2022 Aug 10.

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